Tigolaner inibe receptor GABA por mecanismo alostérico

Pesquisadores identificaram o mecanismo de ação do tigolaner sobre receptores GABA de insetos. O ectoparasiticida atua por inibição alostérica na interface transmembrana entre subunidades do receptor RDL. O mecanismo difere do bloqueio clássico do poro iônico e reduz o impacto de mutações associadas à resistência a antagonistas não competitivos.

O estudo combinou ensaios farmacológicos, bioensaios com mutantes de Drosophila melanogaster e modelagem molecular. A substituição A301S, localizada no poro do receptor, reduziu em cerca de duas vezes a potência do tigolaner em ensaios de potencial de membrana. A mesma alteração prejudicou de forma acentuada a atividade do alfa-endossulfam.

Nos bioensaios, linhagens com A301S ou A301N apresentaram resistência pequena ou ausente ao tigolaner. Os resultados indicam baixa dependência do sítio central do poro para a ação do composto.

Padrão diferente

Outro padrão surgiu com a substituição G335M, localizada na interface transmembrana. A mutação reduziu em 12,5 vezes a potência do tigolaner in vitro e conferiu resistência elevada nos bioensaios com larvas. Broflanilide e isocycloseram também perderam atividade diante da G335M, de forma ainda mais acentuada in vitro.

A modelagem molecular indicou ocupação de uma cavidade alostérica na interface entre subunidades. Além de G335, os resíduos I272, I276, P277, L313, M314 e V332 podem participar do reconhecimento do ligante. Essa participação ainda depende de validação experimental.

Os resultados indicam potencial do tigolaner para manter atividade contra populações com mutações de resistência no poro do receptor. O estudo também aponta a necessidade de monitorar alterações associadas ao sítio alostérico em estratégias futuras de manejo da resistência (doi 10.1016/j.pestbp.2026.107359).