Validamicina (Validamycin)

A validamicina (Validamycin) é um antibiótico e fungicida produzido por bactérias do gênero Streptomyces hygroscopicus. É um composto pseudotetrassacarídeo que atua como inibidor de enzimas fúngicas, promovendo o controle de patógenos sem necessariamente matá-los, o que reduz o risco de desenvolvimento de resistência.

Nome comum: Validamycin. Especificamente, a forma principal é conhecida como Validamycin A, que é o componente ativo dominante.

Sinônimos: Validamycin A (principal componente ativo), Validamycins A-H (família de compostos relacionados), Validoxylamine A (intermediário chave).

Fórmula bruta: C20H35NO13 (para Validamycin A, a forma principal)

Número CAS: 37248-47-8 (para Validamycin A)

Classe química: antibiótico aminoglicosídeo/aminociclitol; fungicida fungistático; inibidor competitivo de trealase e α-glicosidases. Pertence à classe de pseudooligossacarídeos e antibióticos agrícolas, com estrutura semelhante a trealose.

Ano de lançamento: 1972 (registrado como pesticida pela Takeda Pharmaceutical no Japão). O uso comercial amplo começou nos anos 1970, especialmente na Ásia, com produção em larga escala na China a partir da década de 1990.

Histórico de desenvolvimento: a validamicina foi descoberta em 1970 por pesquisadores da Takeda Chemical Industries Ltd. (atual Takeda Pharmaceutical) no Japão, isolada do caldo de fermentação de Streptomyces hygroscopicus var. limoneus T-7545, obtido de uma amostra de solo em Akashi City, Hyogo Prefecture (Iwasa et al., 1970). Independentemente, em 1975, foi isolada na China de S. hygroscopicus var. jinggangensis Yen. TH82, de solo da Montanha Jinggang (Agricultural Antibiotic Group, 1975), recebendo o nome jinggangmycin.

O desenvolvimento focou no controle de doenças fúngicas causadas por Rhizoctonia solani ou Pellicularia sasakii. Inicialmente, oito membros da família (A-H) foram purificados até 1990. Na década de 1970, tornou-se um fungicida chave na Ásia devido à eficiência, baixa toxicidade e custo acessível. Melhorias incluíram engenharia genética (ex.: inativação de genes como valG para produção de intermediários; sobreexpressão de ugp para UDP-glicose), mutagênese (UV, NTG, Co-60) e otimizações de fermentação (uso de resíduos agroindustriais como hidrolisado de sabugo de milho; adição de etanol, H₂O₂ ou aminoácidos como isoleucina para aumentar o rendimento em 30–60%).

Modo de ação: no contexto agrícola, a validamicina atua como fungistático, inibindo a extensão hifal de fungos sem inibir completamente o crescimento, o que permite controle terapêutico de doenças. Seu mecanismo principal é a inibição competitiva da enzima trealase (Ki: 10⁻⁹–10⁻¹⁰ mol/L), que hidrolisa trealose em glicose, essencial para o metabolismo energético de fungos, insetos e plantas. Isso causa acúmulo de trealose, hipoglicemia, inibição da síntese de glucano e ramificação anormal de hifas (ex.: colônias densas e cessação de crescimento em ágar água, mas não em meios ricos).

Outros efeitos:

• Induz resistência sistêmica adquirida (SAR) em plantas, ativando enzimas como endochitinase e β-1,3-glucanase.

• Inibe α-glicosidases (sucrase, glucoamilase, maltase, isomaltase; IC₅₀: 10⁻³–10⁻⁵ mol/L), retardando digestão de carboidratos.

• Antibacteriano contra patógenos como Pseudomonas solanacearum e Xanthomonas campestris em meios com trealose.

• Inseticida: causa morte larval, extrusão intestinal e supressão reprodutiva em lepidópteros (ex.: Bombyx mori, Spodoptera litura) e afídeos (Myzus persicae).

• Não sistêmico, mas absorvido por células fúngicas; hidrolisado a validoxilamina A; baixa toxicidade ambiental e sem inibição de enzimas como celulase ou amilase.