Isoxaflutol (isoxaflutole)

Isoxaflutole (no Brasil, isoxaflutol) é um herbicida pré-emergente sistêmico do grupo químico isoxazol, inibidor da enzima HPPD (HRAC/WSSA grupo 27). Funciona como pró-herbicida: no solo e na planta, o anel isoxazol se abre e forma diquetonitrila (DKN), a molécula de fato ativa.

Nome comum (ISO): isoxaflutole; isoxaflutol

Código de desenvolvimento: RPA 201772 (Rhône-Poulenc)

Número CAS: 141112-29-0

Fórmula bruta: C15H12F3NO4S

Massa molar: 359,32 g/mol

Classe química: isoxazol (benzoil-isoxazol; ciclopropil-isoxazol)

Classe de uso: herbicida seletivo condicional, sistêmico, de pré-emergência

Mecanismo (HRAC/WSSA): inibidor da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) — grupo 27 (antigo F2)

Ponto de fusão: 140 °C

Solubilidade em água: 6,2 mg/L (20 °C, pH 7)

DT50 no solo (típico): 0,9 dia (molécula-mãe); o DKN dura de 20 a 30 dias em laboratório

DL50 oral aguda (rato): > 5.000 mg/kg

Metabólitos principais: diquetonitrila, DKN (RPA 202248), herbicida ativo; ácido benzoico (RPA 203328), inativo

Histórico de desenvolvimento

O isoxaflutole foi descoberto na estação de pesquisa da Rhône-Poulenc Agriculture em Ongar, na Inglaterra. O interesse pelos inibidores de HPPD vinha das patentes de tricetonas publicadas pela Stauffer em meados dos anos 1980, que deram origem à mesotriona. A equipe britânica sintetizou o primeiro benzoil-isoxazol líder em 1989, protegido pela patente genérica EP0418175.

A molécula do isoxaflutole foi sintetizada em 1990 e teve o potencial herbicida identificado em 1991, ano do pedido de patente específico. A decisão de desenvolvê-la veio depois de dois anos de testes de campo na América do Norte. A primeira comercialização pela Rhône-Poulenc ocorreu em 1996.

Nos Estados Unidos, a EPA concedeu registro condicional ao Balance, para milho, em 15 de setembro de 1998, com uso restrito a alguns estados, e a primeira safra comercial foi a de 1999. Em 2001, a agência prorrogou o registro condicional por mais três anos; em 2005, converteu-o em registro definitivo para milho. O Canadá concedeu registro temporário ao Converge 75 WDG em 2000.

Nesse período, a empresa mudou de mãos. A Rhône-Poulenc e a Hoechst formaram a Aventis CropScience em 1999, e a Bayer anunciou a compra da Aventis CropScience em 2001, concluída em 2002. Desde então, o isoxaflutole integra o portfólio da Bayer.

A patente da molécula expirou por volta de 2012, o que abriu caminho para os genéricos, hoje dominantes no mercado brasileiro. A fase seguinte foi a das culturas tolerantes: em dezembro de 2015, a CTNBio aprovou a soja FG72 × A5547-127, da Bayer, tolerante a glifosato, glufosinato e isoxaflutol. Nos EUA, a EPA registrou em 2020 o Alite 27, da BASF, primeiro herbicida do grupo 27 para soja LL GT27.

No Brasil, a referência histórica é o Provence 750 WG, da Bayer, voltado sobretudo à cana-de-açúcar. Depois vieram o Provence 750 WG A, registrado também para soja geneticamente modificada tolerante, e o Provence Total, mistura de isoxaflutol com indaziflam.

Mecanismo de ação

O isoxaflutole é um inibidor da HPPD que age como pró-herbicida: quem bloqueia a enzima não é a molécula aplicada, mas a diquetonitrila (DKN) formada a partir dela. A conversão ocorre pela abertura do anel isoxazol, tanto no solo quanto dentro da planta, e é rápida após a absorção por raízes ou folhas.

As duas formas se complementam no solo. O isoxaflutole, mais lipofílico (log P de 2,19), fica retido na superfície, onde é absorvido pelas sementes que germinam ali. O DKN, bem mais solúvel (326 mg/L), circula na solução do solo, entra pelas raízes e se move tanto pelo xilema quanto pelo floema.

Dentro da planta, o DKN causa inibição lenta e de alta afinidade da HPPD, competitiva com o substrato 4-hidroxifenilpiruvato. Sem a enzima ativa, não se forma homogentisato, precursor da plastoquinona e do α-tocoferol.

A falta de plastoquinona é o elo com o sintoma visível, pois ela é cofator da fitoeno dessaturase, enzima da rota dos carotenoides. Sem o cofator, o fitoeno se acumula e os carotenoides caem. A clorofila, desprotegida, é destruída pela luz, e os tecidos novos ficam brancos antes de necrosar.

Trata-se, portanto, de uma inibição indireta da carotenogênese. Pallett e colaboradores mostraram que nem o isoxaflutole nem o DKN inibem diretamente a fitoeno dessaturase; o efeito decorre da falta do cofator.

A seletividade depende da velocidade com que cada planta degrada o DKN em ácido benzoico inativo. Em ensaio com 250 g i.a./ha em pré-emergência, só 10% do radiocarbono extraído do milho ainda era DKN, contra 90% em Abutilon theophrasti. A semeadura mais profunda do milho reforça essa margem; na cana, a seletividade é condicional e depende de dose, solo e estádio.

Espectro de controle

O isoxaflutole controla em pré-emergência a maior parte das gramíneas anuais e várias dicotiledôneas de semente pequena. No Brasil, seu forte são as braquiárias, o capim-colonião, o capim-colchão e os carurus.

Entre as gramíneas, as bulas brasileiras citam capim-braquiária (Brachiaria decumbens), capim-marmelada (B. plantaginea), capim-colonião (Panicum maximum), capim-colchão (Digitaria horizontalis), capim-carrapicho (Cenchrus echinatus) e capim-pé-de-galinha (Eleusine indica). Essas espécies aparecem nas recomendações para cana, milho, mandioca, batata, soja tolerante e algodão.

Entre as dicotiledôneas, constam caruru (Amaranthus retroflexus), caruru-de-mancha (A. viridis), caruru-rasteiro (A. deflexus), picão-preto (Bidens pilosa), joá-de-capote (Nicandra physaloides), guanxuma (Sida rhombifolia) e picão-branco (Galinsoga parviflora). A corda-de-viola (Ipomoea spp.) é apenas moderadamente suscetível, porque degrada o DKN em velocidade intermediária.

Nos Estados Unidos, o herbicida é posicionado sobretudo contra Amaranthus tuberculatus, A. palmeri, buva (Conyza canadensis) e kochia (Bassia scoparia), além de Abutilon theophrasti e Chenopodium album. Por ter mecanismo diferente das triazinas, controla também biótipos resistentes à atrazina.

Compatibilidades e interações

O isoxaflutole rende mais como parceiro de mistura do que sozinho. Os pares mais comuns são os inibidores do fotossistema II, outros herbicidas residuais e os protetores (safeners) que ampliam a seletividade ao milho.

A associação com inibidores do fotossistema II, como atrazina e metribuzim, tem base fisiológica: sem carotenoides, a planta perde a defesa contra o estresse oxidativo que esses herbicidas provocam. Em milho, a mistura de atrazina com isoxaflutol mostrou sinergismo na produtividade de grãos.

Contra waterhemp com resistência múltipla, adicionar atrazina, metribuzim ou linurom ao isoxaflutole em pré-emergência aumentou o controle em 17 a 34 pontos percentuais, com interação aditiva. Na cana, a mistura com metribuzim vem sendo estudada desde os anos 2000.

Algumas combinações já chegam prontas ao mercado. O Provence Total junta isoxaflutol e indaziflam para a cana; o Corvus e o Adengo combinam isoxaflutole, thiencarbazone-methyl e cyprosulfamide para o milho; e o Balance Flexx associa o isoxaflutole ao cyprosulfamide.

O uso de protetor exige atenção ao regime de chuvas. Em colunas de solo, os safeners lixiviaram mais devagar que o isoxaflutole, e uma chuva forte pode levar o herbicida à zona radicular do milho antes do protetor, causando injúria. Na soja tolerante dos EUA, o Alite 27 é recomendado em mistura com outros residuais e com glufosinato.

A interação com o solo é uma das marcas do produto. O isoxaflutole fica sorvido na superfície e, a cada chuva, se dessorve e se hidrolisa em DKN, reabastecendo a solução do solo; é a chamada "recarga". Nos EUA, cerca de 13 mm de chuva bastam para reativá-lo após um período seco.

O pH também pesa, pois a conversão a DKN é mais rápida em solos de pH mais alto. As bulas brasileiras proíbem a aplicação em solos leves com menos de 1% de matéria orgânica, em solos encharcados e em áreas com calagem pesada há menos de 90 dias. Na cana, não se recomenda o uso em solos arenosos nos meses mais chuvosos.

A palha de cana não parece atrapalhar. Em cana crua com 14 a 20 t/ha de palha, o isoxaflutol a 188 g/ha controlou braquiária, capim-colchão e colonião com ou sem palha, embora tenha causado injúria visível à cultura. O estádio da cana, por outro lado, é decisivo: aplicado em pós-emergência inicial, o isoxaflutol foi o único herbicida de um ensaio a reduzir a produtividade agrícola.

Há ainda cuidados operacionais. A bula proíbe o uso em milho branco, pipoca e linhagens e pede pré-diluição do produto em 5 a 10 litros de água, em recipiente plástico. No algodão, em jato dirigido, recomenda 0,25% v/v de surfactante à base de lauril éter sulfato de sódio.

Por fim, há restrições de rotação. Nos EUA, após o Alite 27 na soja GT27, o milho pode vir em seguida, mas soja não tolerante, arroz e algodão não.

Patentes

A molécula do isoxaflutole é protegida pela patente europeia EP0527036B1 (prioridade britânica GB 9116834, de 5 de agosto de 1991), que a descreve como "Compound B". Essa família, incluindo o pedido brasileiro BR9203100-A, já expirou, por volta de 2012.

Outras informações

• O primeiro benzoil-isoxazol foi sintetizado em 1989, o isoxaflutole em 1990. A decisão de desenvolvê-lo ocorreu após dois anos de campo na América do Norte. O inibidor da HPPD é o DKN, sistêmico via xilema e floema. Compara as propriedades das duas formas: o isoxaflutole, mais lipofílico, fica na superfície do solo; o DKN, mais solúvel, dura 20 a 30 dias e é absorvido pelas raízes. A seletividade do milho vem da degradação mais rápida do DKN e da semeadura mais profunda (doi 10.1002/1526-4998(200102)57:2%3C133::AID-PS276%3E3.0.CO;2-0).

• Após absorção foliar ou radicular, o isoxaflutole vira rapidamente DKN, depois degradado a ácido benzoico. A velocidade dessa degradação acompanha a tolerância: em pré-emergência, só 10% do radiocarbono no milho era DKN, contra 90% em Abutilon theophrasti. O branqueamento vem com acúmulo de fitoeno, mas nenhuma das moléculas inibe a fitoeno dessaturase diretamente. A explicação é indireta: o DKN inibe a HPPD, falta plastoquinona (cofator da dessaturase) e a carotenogênese para (doi 10.1006/pest.1998.2378).

• Primeira purificação até a homogeneidade de uma HPPD vegetal (de cenoura, expressa em E. coli), usada para caracterizar a inibição pelo DKN. A cinética mostrou inibição lenta, de ligação forte e competitiva com o substrato 4-HPP. A estequiometria revelou reatividade de meio sítio: só metade dos sítios ativos da enzima liga o DKN (doi 10.1021/bi000135h).

• Estudo em quatro solos de Illinois (1,0 a 2,5% de carbono orgânico). Após 24 h a 25 °C, 83% do isoxaflutole seguia em solução sem solo, mas só 15% com solo, sinal de que o solo acelera a hidrólise. Os Koc calculados foram 134 mL/g para o isoxaflutole e 17 mL/g para o DKN. Os autores concluem que a dessorção seguida de hidrólise reabastece a solução com DKN após chuvas, o que explica a "reativação" do herbicida no campo (doi 10.1021/es991382f).

• Os pesquisadores evoluíram por embaralhamento gênico uma HPPD de milho insensível a cinco herbicidas do grupo, expressa em soja com promotor nativo modificado. Descobriram que a HPPD da soja é endereçada tanto ao cloroplasto quanto ao citosol, e replicaram essa dupla localização. Em campo (2013), os eventos toleraram quatro vezes a dose de bula de mesotriona e isoxaflutole e duas vezes a de tembotriona (doi 10.1104/pp.114.247205).

• Ensaio em soqueira de terceiro corte (RB835089), em Araras (SP), comparando diuron + hexazinona, azafenidin + hexazinona, metribuzim e isoxaflutol (127,5 g/ha) em pós-emergência inicial e tardia da cana. Na aplicação tardia, todos os herbicidas reduziram a produtividade. Na inicial, o isoxaflutol foi o único que afetou a produtividade agrícola, reforçando que seu lugar é a pré-emergência (doi 10.1590/S0100-83582005000400015).